Descobrindo um novo papel para CDK19 em raro e comum

Um pesquisador metodista de Houston revelou uma nova função da proteína quinase dependente de ciclina CDK19, um alvo potencial para a prevenção e tratamento de Parkinson e outros distúrbios do sistema nervoso.

Em um novo estudo destacando o surpreendente papel do CDK19 na dinâmica mitocondrial, Hyunglok Chung, Ph.D. e colegas encontraram o gene localizado no citoplasma das células cerebrais e musculares, sugerindo que ele desempenha um papel fundamental na saúde neurológica.

"A disfunção mitocondrial é uma marca registrada de várias doenças humanas; portanto, encontrar um novo gene que influencia é muito emocionante", disse o Dr. Chung, professor assistente de genética no Departamento de Neurologia do Instituto de Pesquisa Metodista de Houston e um primeiro autor sobre o papel. "Este é um tópico quente na pesquisa de doenças neurodegenerativas, porque estamos aprendendo cada vez mais como as interrupções no processamento normal da produção de energia celular nas mitocôndrias podem levar ao desenvolvimento de doenças".

A pesquisa foi publicada em abril na Nature Communications.

Tradicionalmente conhecida por seu envolvimento na regulação da transcrição, pesquisas recentes descobriam um novo papel do CDK19 na regulação da fissão mitocondrial. Esse processo é crucial para manter a saúde celular, pois garante a distribuição e a função adequadas das mitocôndrias nas células.

As conexões de Parkinson

A fissão mitocondrial é particularmente significativa nos neurônios devido às suas altas demandas de energia e arquitetura complexa. A desregulação desse processo tem sido implicada em várias doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson. A equipe de pesquisa identificou uma conexão significativa entre a proteína quinase dependente de ciclina e PINK1, um gene causador de doenças de Parkinson bem estabelecido.

A superexpressão de CDK19 em moscas de frutas mutantes rosa1 mitigam significativamente os fenótipos parkinsonianos, sugerindo um mecanismo compensatório.

"Ao demonstrar que o CDK19 funciona a jusante do PINK1, ajuda a regular a fissão mitocondrial e pode compensar a deficiência de PINK1, nosso estudo revela uma importante avenida terapêutica potencial para a prevenção ou gestão da doença de Parkinson", explicou o Dr. Chung.

Em detalhes, o estudo mostra que o CDK19 pode aliviar a disfunção mitocondrial normalmente observada em modelos deficientes em PINK1. Isso foi evidenciado por uma morfologia mitocondrial aprimorada e função em moscas mutantes rosa-pink1 que superexpressam CDK19.

Essa descoberta fornece uma estratégia promissora para direcionar a dinâmica mitocondrial na doença de Parkinson e ressaltar o potencial terapêutico de modular a atividade do gene nos distúrbios neurodegenerativos.

História incomum de origem

Ironicamente, a descoberta da função citoplasmática inesperada do gene não foi despertada pelo interesse em Parkinson ou em qualquer outra doença importante, mas um acompanhamento de pesquisas anteriores que investigam um distúrbio ultra-rare causado por variantes de CDK19.

"Identificamos três pacientes com essa variante que exibiram sintomas neurológicos clássicos, como incapacidade intelectual, convulsões infantis e hipermielinização", disse Chung. "Fiquei curioso por que uma mutação nessa proteína supostamente ligada ao núcleo causaria tantos danos neurológicos, então comecei a olhar para onde foi expressa no cérebro".

Enquanto isso, uma equipe de pesquisa da Universidade Simon Fraser, no Canadá, liderada pelo Dr. Esther Verheyen, encontrou o gene em uma localização não nuclear igualmente inesperada dentro das mitocôndrias do tecido muscular.

O Dr. Chung e o Dr. Verheyen se uniram para investigar os mecanismos da proteína quinase dependente de ciclina e seu ortólogo de mosca de frutas CDK8.

Nos modelos de Drosophila, os knockdowns específicos para o músculo e específicos de neurônios de CDK8 resultaram em níveis diminuídos de PS616-DRP1, uma proteína relacionada à dinamina essencial para a fissão mitocondrial. Por outro lado, a superexpressão de CDK8 aumentou os níveis de PS616-DRP1, confirmando seu papel na promoção da saúde mitocondrial.

Sucesso colaborativo

O estudo ressalta a importância de abordagens interdisciplinares na descoberta científica.

O Dr. Chung enfatiza a natureza colaborativa da pesquisa, em ponte de diferentes laboratórios para desvendar as complexidades da dinâmica mitocondrial. "Nossa colaboração com o laboratório do Dr. Verheyen foi fundamental ao descobrir o papel desse gene na dinâmica mitocondrial e sua conexão com a doença de Parkinson", disse ele.

Estudos futuros terão como objetivo validar as descobertas dos pesquisadores em modelos de células humanas e explorar intervenções terapêuticas direcionadas a mutações CDK19.

As investigações continuarão no fenótipo da doença rara e nas doenças relacionadas à mitocondrial e nos distúrbios neurodegenerativos associados à proteína quinase dependente de ciclina.

"Este é um bom exemplo de por que nenhuma doença deve ser ignorada, por mais rara", disse o Dr. Chung. "Não apenas esses pacientes e suas famílias também merecem respostas, como estudos genéticos direcionados geralmente revelam verdades maiores sobre doenças e iluminam caminhos que não sabíamos que deveríamos estar olhando".