Avaliação e controle de risco na diretriz para e

1. Introdução

Uma diretriz regulatória para impurezas elementares em medicamentos foi formulada pelo Conselho Internacional de harmonização de requisitos técnicos para produtos farmacêuticos para uso humano (ICH). No Japão, foi publicado como "Nota sobre as diretrizes para impurezas elementares em produtos farmacêuticos" (Notificação de Yakushokushinshatsu nº 0930-4 da Divisão de Avaliação e Licenciamento, Departamento de Segurança Farmacêutica e Alimentar, Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar [MHLW], datado de 30 de setembro de 2015). Um segundo suplemento à farmacopeia japonesa (JP) XVII (Notificação MHLW nº 49, de 28 de junho de 2019), publicada há alguns anos, inclui as informações gerais "controle de impurezas elementares em medicamentos" em conformidade com a diretriz. Além disso, o JP XVIII, anunciado em junho de 2021, inclui uma disposição adicional aos avisos gerais para o controle de impurezas elementares e uma emenda aos testes, processos e aparelhos gerais. As atualizações estão resumidas abaixo.

Avaliação de risco do produto, uma tarefa importante no controle de impurezas elementares e seus procedimentos são descritos brevemente. Uma abordagem de exemplo para avaliação de riscos é descrita abaixo.

2. Atualizações no JP XVIII

O JP XVIII incorporou recentemente o controle de pureza elementar sob Aviso Geral 34, exigindo que qualquer medicamento listado em JP esteja sujeito a um controle adequado de impureza, de acordo com as disposições sobre as impurezas elementares nos testes, processos e aparelhos gerais do JP. Os medicamentos, substâncias medicamentosas e aditivos e outros itens são obrigados a atender aos requisitos de controle de impureza com base na diretriz dentro de 36 meses após a execução da notificação (até junho de 2024).

As disposições para testes foram desenvolvidas pela fusão da Seção 2.66, "Impurezas elementares" nos testes, processos e aparelhos gerais e "controle de impurezas elementares em medicamentos" nas informações gerais. O conteúdo reflete as modificações da exposição diária permitida ao cromo, que apareceu na nota da ICH Q3d "sobre a emenda à diretriz para impurezas elementares em produtos farmacêuticos (Yakuseiyakushinhathatsu Notificação nº 0626-1 do Diretor da Divisão de Avaliação e Licenciamento de Medicamentos, Divisão Pérmica, farmacêutica, farmacêutica Departamento de Segurança e Saúde Ambiental, MHLW, de 26 de junho de 2020).

Considerando que 36 meses se passaram após o anúncio da diretriz, foi decidido que os medicamentos existentes estão incluídos no escopo da diretriz. Espera -se que a avaliação e o controle das impurezas elementares sejam cada vez mais enfatizadas.

A diretriz de impurezas elementares da ICH é aplicável a novos medicamentos quando a fabricação e o marketing de novos medicamentos são aplicados, enquanto os medicamentos para receita médica que não os listados no JP estão sujeitos a controle semelhante sob o escopo expandido da aplicação da notificação atual da diretriz De acordo com a "nota sobre o manuseio de impurezas elementares em medicamentos éticos" (Notificação de Yakuseiyakushinhatsu nº 1228-7, de 28 de dezembro de 2020).

3. Avaliação de risco

O processo de avaliação de risco de impurezas elementares é realizado nas etapas a seguir:

Identificação
Identifique possíveis fontes de impurezas elementares e seu caminho para os medicamentos

Avaliação
Avalie as impurezas elementares no medicamento através da comparação de seus valores observados ou previstos e valores de exposição diária (PDE) permitidos (PDE)

Resumo
Os resultados da avaliação de risco estão resumidos e documentados. Considera -se então se os procedimentos de controle são apropriados ou se são necessários procedimentos adicionais de controle.

Essas etapas são iteradas para estabelecer os procedimentos de controle apropriados.

3.1. Identificação de fontes de impurezas elementares

Os seguintes são fontes potenciais de contaminação com impurezas elementares a serem consideradas no processo de fabricação do medicamento:

Impurezas residuais de elementos que foram intencionalmente adicionados durante a fabricação de ingredientes de medicamentos, como substâncias e excipientes de drogas (por exemplo, catalisadores)
Impurezas elementares que não são intencionalmente adicionadas à substância, água ou excipientes, e estão potencialmente nela

Impurezas elementares que são potencialmente introduzidas na substância e/ou medicamento a partir de equipamentos de fabricação.

Impurezas elementares que têm o potencial de serem lixiviadas na substância medicamentosa e nos medicamentos dos sistemas de fechamento de contêineres.

A Figura 1 mostra os componentes do processo de fabricação para o medicamento. Na avaliação de risco, deve -se levar em consideração que as quantidades de impurezas elementares de fontes em potencial em cada componente podem influenciar a quantidade total de impurezas elementares no medicamento.

Existem duas abordagens comuns para uma avaliação de risco: a "abordagem do componente", que se concentra nas impurezas elementares em vários componentes e na "abordagem de medicamentos", que se concentra em impurezas elementares no produto acabado. Fontes de contaminação e outros fatores a serem consideradas nas abordagens são mostradas na Figura 2. No que diz respeito a essas fontes de contaminação, são obtidos dados de evidência, como documentos e informações publicadas e resultados dos respectivos fornecedores, são obtidos para identificar impurezas com alto impacto.

3.2. Avaliação de impurezas elementares (conversão entre valores de PDE e concentração máxima permitida)

Após identificar a fonte de contaminação e elementos alvo, as impurezas elementares individuais no medicamento são avaliadas comparando valores observados ou previstos e valores predefinidos de PDE. A diretriz descreve quatro métodos para converter os valores do PDE em concentrações máximas permitidas antes de compará -las com os valores observados ou previstos: Opções 1, 2a, 2b e 3. Na abordagem do componente, o método apropriado é selecionado entre as opções 1, 2a e 2b. Na abordagem de medicamentos, a opção 3 é usada para a conversão para avaliar o produto acabado. (Para detalhes da avaliação, consulte a Seção 7 da Diretriz.)

3.3. Controle de impurezas elementares

A diretriz define o limite de controle como 30% do valor do PDE. Se o nível de qualquer impureza elementar for menor que o limiar de controle, nenhum controle adicional será necessário. Se o nível provavelmente exceder o limite de controle, mas for menor que o valor do PDE, é necessário tomar medidas para diminuir o nível. As contramedidas de exemplo incluem controle a montante, reseleição de componentes e o sistema de recipiente e fechamento e estabelecimento de especificações.

Se o nível de impureza exceder o valor do PDE, são necessárias outras contramedidas. No entanto, se não houver contramedidas tecnicamente viáveis, o nível poderá ser aceito em condições específicas, como mostrado nos métodos de treinamento, o módulo 6 explicando a justificativa.

4. Avaliação primária por triagem

Muitos métodos de avaliação de risco estão disponíveis. Ao usar a abordagem de medicamentos para executar a avaliação, a primeira etapa é coletar dados quantitativos sobre impurezas elementares no medicamento, e isso é seguido pela identificação dos elementos do alvo a serem avaliados. Se os dados quantitativos disponíveis sobre impurezas elementares forem insuficientes, é necessário quantificá -los no medicamento. Um método eficaz de estreitar elementos de destino é empregar a análise de triagem para comparar os limiares máximos de controle de concentração permitidos para os 24 elementos -alvo listados no ICH Q3D.

As concentrações permitidas foram calculadas dividindo os valores parenterais do PDE pela ingestão diária máxima (2 mL) na opção 3. Nesse caso, o limite de quantificação foi definido em 10% das concentrações permitidas ou menor. Para elementos para os quais a concentração permitida é particularmente maior que os de outros elementos, como o cromo, a contaminação com as impurezas elementares pode ser verificada avaliando seu limite de quantificação na medição em concentrações mais baixas, como em outros elementos.

Além disso, a concentração permitida varia entre diferentes elementos de destino, conforme indicado no exemplo; Portanto, ficará mais fácil preparar soluções padrão usando soluções padrão mistas disponíveis no mercado cujas concentrações são pré-ajustadas aos requisitos de ICH Q3D para pular o trabalho de diluição e garantir alta precisão.

Nesse caso, Pb e SB foram detectados em níveis superiores aos seus respectivos limiares de controle; Portanto, o controle adicional parece ser necessário, incluindo a identificação de fontes de contaminação, controle a montante e, se necessário, o estabelecimento de especificações para este produto.

No caso de produtos parenterais, há preocupações não apenas nas impurezas elementares no medicamento, mas também no risco de lixiviar componentes de materiais do pacote durante o prazo de validade do medicamento. O risco de contaminação do contêiner e do sistema de fechamento deve ser avaliado separadamente com base nos dados de teste de testes e testes de estabilidade em condições graves ou informações coletadas dos fabricantes de componentes.

5. Conclusão

Uma avaliação de triagem para explicar o conteúdo da avaliação de risco foi descrita com o produto parenteral como exemplo. Existem vários casos para avaliação de risco de impurezas elementares, dependendo da via de administração, componentes e outros fatores, necessitando de ações de acordo com diferentes situações. Recomenda -se que o fabricante se refira não apenas à diretriz, mas também a outras fontes de informação, como os módulos de treinamento, que mostram detalhes e dados da literatura sobre excipientes usados ​​fora do Japão. Deve-se notar que, conforme descrito na Seção 2, os medicamentos JP e os medicamentos não-JP são obrigados a atender aos requisitos de controle de impurezas elementares com base na notificação de diretrizes e nas disposições da nova farmacopeia, dentro de 36 meses após a Execução do anúncio oficial do JP XVIII.